西安期货配资公司 全球唯一三期在研乙肝功能性治愈药物，或许很快就要上市
发布日期：2024-09-23 21:46 点击次数：166
本期节目邀请了国博电子董事长梅滨、灿芯股份董事长庄志青、中证指数公司总经理助理宋红雨和国盛证券电子首席分析师葛星甫，共同探讨科创板对行业和公司的赋能，如何形成新质生产力，以及科创板集成电路行业的发展情况与成长性。
Wind数据显示，全市场超3900只个股上涨。两市成交额连续3日不足6000亿。
2024年8月28日，葛兰素史克公司（GSK）宣布，全球唯一一款正在进行三期临床试验的乙肝功能性治愈药物——反义寡核苷酸（ASO）贝皮罗韦森（Bepirovirsen），获日本厚生劳动省授予“SENKU”，这是类似FDA授予新药的“快速通道”资格。至此，该款产品已经在中美日全部获得 “快速通道”，这将大大缩短药物上市时间。此外，GSK中国近期在招聘负责该重磅乙肝产品的医学联络官，这也说明，该药品的上市准备一直在推进中。
贝皮罗韦森Bepirovirsen是目前唯一一款处在 phase III 期临床试验阶段的单药，与口服的核苷（酸）类似物联合用药时具有实现有临床意义的功能性治愈潜能，这将给全球3亿乙肝患者带来新希望。
关于慢性乙肝
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慢性乙型肝炎（简称乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现的疾病。感染乙肝病毒6个月内，若病毒被清除，不再感染，即为急性肝炎。若6个月后，病毒未被清除，便会成为慢乙肝。
我国乙肝防治指南，将HBV感染自然史4期命名如下：
免疫耐受期，即“大三阳”携带状态：HBsAg（+）、HBeAg（+），HBV DNA水平高，ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化进展。
免疫清除期，即“大三阳”患者：HBsAg（+）、HBeAg（+），HBV DNA水平＞20000IU/ml，ALT持续或间歇升高，肝组织学检查有明显炎症坏死或纤维化。
免疫控制期（非活动期），即“小三阳”携带状态：HBeAg（-）、抗-Hbe（+），HBV DNA＜2000IU/ml，HBsAg＜1000IU/ml，ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。
再活动期，即“小三阳”患者：表现为HBeAg（-）、抗-HBe（+），HBV DNA水平常≥2000IU/ml，ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
决定乙肝是否具有传染性，主要就是看病毒定量。从临床看HBV-DNA浓度越高的人，乙肝病毒复制越活跃，传染性也就会越高。如果经过治疗，病毒低于检测下限1000cps/ml，说明传染性已经非常非常低。生活中只要从乙肝的传播途径做好防控，传染机率是很低的。主要是血液、性传播、和母婴垂直传播，以及医源性感染等几种传播途径。一般情况下和乙肝患者一起吃饭、握手，共同工作等都不会造成传染或传播。
尽管急性乙型肝炎通常在六个月内自愈，无需治疗，但慢性感染可能成为终生问题：导致严重的长期健康问题，包括肝损伤、肝硬化和肝癌，甚至可能致命。患者心理负担同样重大，包括害怕透露病情和传染给他人。歧视和污名化的经历可能会加剧社会孤立，导致抑郁和焦虑。
图源：pexels
当下全球治愈乙肝的需求存在巨大缺口，受乙肝和丙肝影响的有3.25亿人，每年导致140万人死亡。我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，2022年HBV感染者达7974万人。同年我国肝癌的新发人数为36.8万，死亡人数为31.7万，均占全球近一半，而中国超过92%的肝癌由乙肝病毒引起。
近几年，随着国家政策的推动和支持，HBV感染诊疗取得巨大进步，但目前HBV感染者诊断率和治疗率分别为24%和15%，与WHO提出的“至2030年肝炎病毒诊断率和治疗率分别达到90%和80%”的目标，仍有较大差距。
乙肝诊治与用药
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长期抗乙肝病毒治疗可以阻止肝脏炎症，减轻甚至逆转慢性乙型肝炎引起的肝纤维化。而抗乙肝病毒治疗在临床上有三个治疗里程碑：部分治愈、功能性治愈、彻底治愈。
HBV不同治疗目标
与丙肝有吉利德推出特效药Sovaldi能把大部分病人都彻底治愈的情况不同，现有技术短时间无法实现乙肝彻底治愈。这是因为HBV病毒拥有以下3种特性：第一，cccDNA高度稳定，半衰期长，难以从体内彻底清除。第二，HBV DNA也可以整合入宿主基因。第三，HBV拥有特殊免疫特征。其中，cccDNA能在细胞核内维持数月至数年，且可以通过感染新的肝细胞和细胞间核衣壳的回收而不断增加，是病毒复制、感染细胞的核心，对慢性感染起重要作用。
HBV病毒感染生命周期
目前，功能性治愈虽未能清除肝内共价闭合环状的DNA和整合基因组的HBV DNA，但经过一段时间的治疗后患者的免疫系统足以压制乙肝病毒，也能安全停药，同时将肝损伤恢复，肝癌风险降到最低。
但由于乙肝病毒仍然存在，因此功能性治愈仍有复发的可能。
聚乙二醇干扰素α和核苷类药物（包括恩替卡韦、替诺福韦酯、丙替诺福韦、艾米替诺福韦）都是目前《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐的一线抗病毒治疗药物。
两类产品中，干扰素既具有抗病毒作用，又具有抗纤维化作用，优点在于疗程相对固定、疗效相对持久、耐药变异较少；缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。一线核苷药物的优点是能够将病毒载量抑制到无法检测的水平。然而一旦治疗停止，绝大多数患者会出现病毒反弹，因此需要接受终身治疗。
目前两类药物，均无法在短时间内清除乙肝病毒，且治愈率仅为3%-7%，不少患者甚至需终身服药抑制HBV的复制，防止病毒对肝脏造成损害。在乙肝无特效药诞生的情况下，哪怕一款新药能将功能性治愈率提升，且让患者免于终身服药，都是行业里程碑式的突破。
三期在研药物贝皮罗韦森，带来功能性治愈曙光
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如文章开头所述，葛兰素史克（GSK）公司研发的慢性乙型肝炎候选治疗药物贝皮罗韦森（bepirovirsen）不仅有望成为单一药物与一线 NAs 联合使用实现临床显著功能性治愈的突破性疗法，还正在评估其作为其他治疗方案中的基础治疗药物的潜力。
Bepirovirsen的特点在于，它就像锁和钥匙那样，能精准匹配乙肝病毒的RNA，并召唤肝细胞里的酶，摧毁来自乙肝的RNA，让它失去活性、无法复制，也不能产生乙肝病毒抗原；还能刺激免疫系统，促进对乙肝病毒的攻击，减少乙肝慢性感染。
在此前公布的2b期临床试验结果中，总计457名慢性乙肝患者接受了不同剂量的bepirovirsen的治疗，其中大约一半同时在接受核苷/核苷酸类似物（NA）治疗，另一半没有接受NA治疗。研究结果显示，接受300毫克bepirovirsen治疗24周后，大约有26%~29%的患者的乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平都低于可检测的最低水平。
为期24周的随访观察显示，停药24周后，曾经接受300毫克bepirovirsen治疗24周的患者中，9%~10%的患者仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的状态。进一步分析发现，在这些停药24周仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的患者中，一半患者能够产生抗乙肝蛋白抗体，显示患者的免疫系统被激活。
这意味着， 贝皮罗韦森有望成为慢性乙型肝炎功能性治愈的新希望，特别是对那些基线 HBsAg 水平较低的患者。
停药24周后的试验结果
在 B-Clear 研究的基础上，葛兰素史克进一步开展了长期随访 B-Sure 研究（NCT04954859）：共有 25 名在 B-Clear 研究中达到完全响应的患者参与了该研究，其中 13 名接受了 NAs 治疗，12 名未接受 NAs 治疗。
初步数据显示，未接受 NAs 治疗的患者中，有 78% 在至少三个月的随访中保持了响应。而在停止 NAs 治疗后至少六个月的随访中，86% 的患者依然保持响应。这些数据表明，贝皮罗韦森不仅在短期内有效，而且在长期随访中也能保持疗效。
当前乙肝用药治疗中，大三阳患者，使用口服抗病毒药物的总疗程至少4年，在大三阳转为小三阳后，还要再巩固治疗至少3年，仍保持不变者，了解复发风险且同意接受严密监测(每1-3个月检测1次ALT和HBV DNA，持续1年)的患者才可尝试停药。相较之下，大基数的乙肝患者中有一部分，能通过bepirovirsen的单用或者联合用药，达到短周期用药的功能性治愈，并实现停药。
策划：May / 审核校对：Jeff
撰写编辑：May / 封面图来源：网络西安期货配资公司